1810年9月、アンティオキア最後の王党派総督フランシスコ・デ・アジャラは、最高統治評議会の議長として宣誓就任し、1811年初頭までその職にあった。その年の1月以降、アンティオキアは事実上独自の政府を持つようになったが、なお旧体制の形式をまとっており、フアン・バウティスタ・デル・コラルやホセ・マヌエル・レスプレポといった代表をボゴタの制憲議会に派遣した。やがてこの州は、自らの地方的主権を「アンティオキア連邦州」として宣言し、1812年にはリオネグロで憲法を採択し、共和主義の原則に従って行政機構を整備したが、強力な中央権力を志向していた。

1813年、スペイン軍准将フアン・サマーニョがポパヤンから進軍し、アンティオキアを脅かすとともに、王党派と愛国派の対立を一層先鋭化させた。優柔不断な立法府を前に、デル・コラルは独立支持を結集し、州を戦時体制に置き、1813年8月11日にアンティオキアのスペインからの分離を宣言した。1814年、ホセ・ミゲル・デ・ラ・カジェ総督の下で、州はホセ・フェリクス・デ・レスプレポが起草した漸進的奴隷解放法を承認したが、同年中にデル・コラルが死去し、有能な指導者はほとんど残らなかった。地域対立と統合的指導者の不在により、アンティオキアはスペインによる「鎮定」作戦の中で比較的容易に屈服することになった。その後サマーニョはカルロス・トルラを政治・軍事総督に任命したが、1819年のボヤカにおける愛国派の勝利後、彼は逃亡した。その年、独立戦争の勝利を受けて、アンティオキア軍事総督となっていたホセ・マリア・コルドバ将軍は、元王室財務官ホセ・マリア・デル・バジェの処刑を命じた。この出来事は、同州におけるスペイン権威の最終的崩壊を象徴するものとなった。

1814年、総督ホセ・ミゲル・デ・ラ・カジェは、ホセ・フェリックス・デ・レストレポが起草した奴隷解放法に署名しました。その直後、デル・コラルが腸チフスで死亡し、国家を安定させられる有能な指導者はほとんど残りませんでした。地域紛争と内部の脆弱さにより、アンティオキアの崩壊と、スペインによる「鎮定」期間中の服従は加速しました。1818年、サマーニョはカルロス・トルラ大佐を政治・軍事総督に任命しましたが、彼は1819年のボヤカにおける愛国派の勝利後、サンタ・フェ・デ・アンティオキアから逃亡しました。その年、王令によってアンティオキア教区の設立が確認され、軍事総督となっていたホセ・マリア・コルドバ将軍は、元財務官であるスペイン人ホセ・マリア・デル・バジェの処刑を命じました。