En septiembre de 1810, el último gobernador real de Antioquia, Francisco de Ayala, juró como presidente de la Suprema Junta de Gobierno, cargo que desempeñó hasta comienzos de 1811. Desde enero de ese año, Antioquia tuvo de hecho su propio gobierno, aunque aún envuelto en las formas del antiguo régimen, y envió delegados como Juan Bautista del Corral y José Manuel Restrepo al congreso constituyente en Bogotá. La provincia pronto declaró su soberanía seccional como Estado Federal de Antioquia, adoptó una constitución en Rionegro en 1812 y organizó su administración según principios republicanos, aunque favoreciendo una autoridad central fuerte.

En 1813, el brigadier español Juan Sámano avanzó desde Popayán, amenazando a Antioquia y agudizando las divisiones entre realistas y patriotas. En medio de una legislatura vacilante, Del Corral reunió apoyo para la independencia, puso al estado en pie de guerra y, el 11 de agosto de 1813, proclamó la separación de Antioquia de España. En 1814, bajo el gobierno de José Miguel de la Calle, la provincia aprobó una ley de manumisión gradual redactada por José Félix de Restrepo, pero Del Corral murió ese mismo año, dejando pocos líderes capaces. Las disputas locales y la falta de una figura unificadora condujeron a la relativamente fácil sumisión de Antioquia durante la pacificación española. Sámano nombró después a Carlos Tolrá como gobernador político y militar, quien huyó tras la victoria patriota en Boyacá en 1819. Ese año, tras los triunfos independentistas, el general José María Córdova, ahora gobernador militar de Antioquia, ordenó la ejecución de José María del Valle, antiguo funcionario de la Real Hacienda, un episodio que simbolizó el colapso definitivo de la autoridad española en la provincia.

En 1814, el gobernador José Miguel de la Calle firmó la Ley de Manumisión de las personas esclavizadas, redactada por José Félix de Restrepo. Poco después, Del Corral murió de fiebre tifoidea, dejando pocos líderes capaces de estabilizar el Estado. Los conflictos locales y la debilidad interna aceleraron el colapso de Antioquia y su sometimiento durante la Pacificación española. En 1818, Sámano nombró al coronel Carlos Tolrá como gobernador político y militar, quien huyó de Santa Fe de Antioquia tras el triunfo patriota en Boyacá en 1819. Ese año, una real cédula confirmó la creación de la diócesis de Antioquia, y el general José María Córdova, ahora gobernador militar, ordenó la ejecución del español José María del Valle, antiguo oficial de la tesorería.