En septembre 1810, le dernier gouverneur royal d’Antioquia, Francisco de Ayala, prêta serment comme président de la Junte suprême de gouvernement, fonction qu’il occupa jusqu’au début de 1811. À partir de janvier de cette année-là, Antioquia disposa de fait de son propre gouvernement, bien qu’encore enveloppé dans les formes de l’Ancien Régime, et envoya des délégués comme Juan Bautista del Corral et José Manuel Restrepo au congrès constituant de Bogotá. La province proclama bientôt sa souveraineté régionale en tant qu’État fédéral d’Antioquia, adopta une constitution à Rionegro en 1812 et organisa son administration selon des principes républicains, tout en privilégiant une autorité centrale forte.

En 1813, le brigadier espagnol Juan Sámano avança depuis Popayán, menaçant Antioquia et accentuant les divisions entre royalistes et patriotes. Au milieu d’une assemblée législative hésitante, Del Corral rallia le soutien à l’indépendance, plaça l’État en état de guerre et, le 11 août 1813, proclama la séparation de l’Antioquia d’avec l’Espagne. En 1814, sous le gouvernorat de José Miguel de la Calle, la province approuva une loi de manumission graduelle rédigée par José Félix de Restrepo, mais Del Corral mourut la même année, laissant peu de dirigeants capables. Les querelles locales et l’absence de figure unificatrice conduisirent à la soumission relativement facile de l’Antioquia lors de la « pacification » espagnole. Sámano nomma ensuite Carlos Tolrá gouverneur politique et militaire, qui s’enfuit après la victoire des patriotes à Boyacá en 1819. Cette année-là, à la suite des triomphes indépendantistes, le général José María Córdova, devenu gouverneur militaire d’Antioquia, ordonna l’exécution de José María del Valle, ancien fonctionnaire du Trésor royal — un épisode qui symbolisa l’effondrement définitif de l’autorité espagnole dans la province.

En 1814, le gouverneur José Miguel de la Calle signa la loi de manumission des personnes réduites en esclavage, rédigée par José Félix de Restrepo. Peu après, Del Corral mourut du typhus, laissant peu de dirigeants capables de stabiliser l’État. Les conflits locaux et la faiblesse interne accélérèrent l’effondrement de l’Antioquia et sa soumission durant la « pacification » espagnole. En 1818, Sámano nomma le colonel Carlos Tolrá gouverneur politique et militaire, mais celui-ci s’enfuit de Santa Fe de Antioquia après le triomphe des patriotes à Boyacá en 1819. Cette même année, un décret royal confirma la création du diocèse d’Antioquia, et le général José María Córdova, désormais gouverneur militaire, ordonna l’exécution de l’Espagnol José María del Valle, ancien officier du trésor.