В сентябре 1810 года последний королевский губернатор Антьокии Франсиско де Айяла принес присягу в качестве президента Верховной правительственной хунты и занимал этот пост до начала 1811 года. С января того года Антьокия фактически имела собственное правительство, хотя оно все еще сохраняло формы старого режима, и направила делегатов, таких как Хуан Баутиста дель Корраль и Хосе Мануэль Рестрепо, на учредительный конгресс в Боготе. Вскоре провинция провозгласила свою секционную суверенность как Федеральное государство Антьокия, приняла конституцию в Рионегро в 1812 году и организовала свою администрацию в соответствии с республиканскими принципами, отдавая при этом предпочтение сильной центральной власти.

В 1813 году испанский бригадир Хуан Саманьо выступил из Попаяна, угрожая Антьокии и обостряя раскол между роялистами и патриотами. На фоне колеблющегося законодательного органа дель Корраль заручился поддержкой независимости, перевел штат на военное положение и 11 августа 1813 года провозгласил отделение Антьокии от Испании. В 1814 году при губернаторе Хосе Мигеле де ла Калье провинция утвердила закон о постепенной манумиссии, подготовленный Хосе Феликсом де Рестрепо, но в том же году дель Корраль умер, оставив провинцию с немногими способными лидерами. Местные распри и отсутствие объединяющей фигуры привели к относительно легкому подчинению Антьокии во время испанской «умиротворительной» кампании. Позднее Саманьо назначил Карлоса Толра политическим и военным губернатором, который бежал после победы патриотов при Бояке в 1819 году. В том же году, вслед за триумфами независимости, генерал Хосе Мария Кордова, ставший военным губернатором Антьокии, приказал казнить Хосе Марию дель Валье, бывшего чиновника королевской казны, — эпизод, символизировавший окончательный крах испанской власти в провинции.

В 1814 году губернатор Хосе Мигель де ла Калье подписал Закон об освобождении порабощённых людей, составленный Хосе Феликсом де Рестрепо. Вскоре после этого Дель Корраль умер от тифа, оставив штат почти без способных лидеров, которые могли бы его стабилизировать. Местные конфликты и внутренняя слабость ускорили крах Антиокии и её подчинение в ходе испанской «умиротворительной» кампании. В 1818 году Саманьо назначил полковника Карлоса Толра политическим и военным губернатором, однако тот бежал из Санта-Фе-де-Антиокии после победы патриотов при Бояке в 1819 году. В том же году королевским указом было подтверждено создание епархии Антиокии, а генерал Хосе Мария Кордова, ставший военным губернатором, приказал казнить испанца Хосе Марию дель Валье, бывшего казначея.