Im September 1810 legte der letzte königliche Gouverneur von Antioquia, Francisco de Ayala, den Eid als Präsident der Obersten Regierungsjunta ab und übte dieses Amt bis Anfang 1811 aus. Ab Januar jenes Jahres verfügte Antioquia de facto über eine eigene Regierung, wenn auch noch in die Formen des alten Regimes gehüllt, und entsandte Delegierte wie Juan Bautista del Corral und José Manuel Restrepo zum verfassungsgebenden Kongress in Bogotá. Die Provinz erklärte bald darauf ihre regionale Souveränität als Bundesstaat Antioquia, verabschiedete 1812 in Rionegro eine Verfassung und organisierte ihre Verwaltung nach republikanischen Grundsätzen, wobei sie jedoch eine starke Zentralgewalt bevorzugte.

1813 rückte der spanische Brigadier Juan Sámano von Popayán aus vor, bedrohte Antioquia und verschärfte die Spannungen zwischen Royalisten und Patrioten. Inmitten einer zögerlichen Legislative gewann Del Corral Unterstützung für die Unabhängigkeit, versetzte den Staat in Kriegsbereitschaft und verkündete am 11. August 1813 die Loslösung Antioquias von Spanien. 1814 verabschiedete die Provinz unter Gouverneur José Miguel de la Calle ein von José Félix de Restrepo ausgearbeitetes Gesetz zur schrittweisen Emanzipation der Versklavten, doch Del Corral starb im selben Jahr und hinterließ nur wenige fähige Führungspersönlichkeiten. Lokale Konflikte und das Fehlen einer einigenden Figur führten zur relativ leichten Unterwerfung Antioquias während der spanischen „Befriedung“. Sámano ernannte später Carlos Tolrá zum politischen und militärischen Gouverneur, der jedoch nach dem patriotischen Sieg bei Boyacá im Jahr 1819 floh. In diesem Jahr, nach den Unabhängigkeitssiegen, befahl General José María Córdova, nun Militärgouverneur von Antioquia, die Hinrichtung von José María del Valle, eines ehemaligen Beamten der königlichen Schatzkammer – ein Ereignis, das den endgültigen Zusammenbruch der spanischen Autorität in der Provinz symbolisierte.

Im Jahr 1814 unterzeichnete Gouverneur José Miguel de la Calle das von José Félix de Restrepo verfasste Gesetz zur Emanzipation der versklavten Menschen. Kurz darauf starb Del Corral an Typhus, sodass nur wenige fähige Führungspersönlichkeiten übrig blieben, um den Staat zu stabilisieren. Lokale Konflikte und innere Schwäche beschleunigten den Zusammenbruch Antioquias und seine Unterwerfung während der spanischen „Befriedung“. 1818 ernannte Sámano Oberst Carlos Tolrá zum politischen und militärischen Gouverneur, der jedoch Santa Fe de Antioquia nach dem patriotischen Triumph bei Boyacá im Jahr 1819 verließ und floh. In diesem Jahr bestätigte ein königliches Dekret die Schaffung der Diözese Antioquia, und General José María Córdova, nun Militärgouverneur, ordnete die Hinrichtung des Spaniers José María del Valle, des ehemaligen Schatzbeamten, an.