Em setembro de 1810, o último governador real de Antioquia, Francisco de Ayala, prestou juramento como presidente da Suprema Junta de Governo, exercendo o cargo até o início de 1811. A partir de janeiro daquele ano, Antioquia passou a ter, na prática, seu próprio governo, ainda envolto nas formas do antigo regime, e enviou delegados como Juan Bautista del Corral e José Manuel Restrepo ao congresso constituinte em Bogotá. A província logo declarou sua soberania seccional como Estado Federal de Antioquia, adotou uma constituição em Rionegro em 1812 e organizou sua administração de acordo com princípios republicanos, embora favorecendo uma autoridade central forte.

Em 1813, o brigadeiro espanhol Juan Sámano avançou desde Popayán, ameaçando Antioquia e acirrando as divisões entre realistas e patriotas. Em meio a uma legislatura hesitante, Del Corral reuniu apoio à independência, colocou o estado em pé de guerra e, em 11 de agosto de 1813, proclamou a separação de Antioquia da Espanha. Em 1814, sob o governo de José Miguel de la Calle, a província aprovou uma lei de alforria gradual redigida por José Félix de Restrepo, mas Del Corral morreu nesse mesmo ano, deixando poucos líderes capazes. Disputas locais e a falta de uma figura unificadora levaram à submissão relativamente fácil de Antioquia durante a pacificação espanhola. Sámano nomeou posteriormente Carlos Tolrá como governador político e militar, que fugiu após a vitória patriota em Boyacá em 1819. Nesse ano, após os triunfos da independência, o general José María Córdova, então governador militar de Antioquia, ordenou a execução de José María del Valle, antigo funcionário do erário real — um episódio que simbolizou o colapso definitivo da autoridade espanhola na província.

Em 1814, o governador José Miguel de la Calle assinou a Lei de Manumissão das pessoas escravizadas, redigida por José Félix de Restrepo. Pouco depois, Del Corral morreu de febre tifoide, deixando poucos líderes capazes de estabilizar o Estado. Conflitos locais e fragilidades internas aceleraram o colapso de Antioquia e sua submissão durante a Pacificação espanhola. Em 1818, Sámano nomeou o coronel Carlos Tolrá como governador político e militar, que fugiu de Santa Fe de Antioquia após o triunfo patriota em Boyacá em 1819. Naquele ano, um decreto real confirmou a criação da Diocese de Antioquia, e o general José María Córdova, então governador militar, ordenou a execução do espanhol José María del Valle, antigo oficial da tesouraria.