Традиция Коросо (ок. 4000 до н. э. – 100 до н. э.) представляла собой архаичную культуру охотников-собирателей, организованных в небольшие группы, при этом недавние находки свидетельствуют о существовании и более крупных поселений. Культура саладоидов (ок. 300 до н. э. – 600 н. э.) принесла с территории Южной Америки в Пуэрто-Рико первое земледельческое общество гончаров, с крупными, хорошо организованными поселениями и изысканной керамикой, расписанной белой, оранжевой и красной краской по тёмно-красному фону.

С ок. 600–1200 годов остіоноидные и хеленоидные группы сформировали в Пуэрто-Рико первые земледельческие общества, селясь у рек, основывая новые церемониальные центры, производя тёмную керамику, расписанную белым, оранжевым или красным, и создавая религиозные объекты, связанные с кохобой. К ок. 1200–1500 годам вождества таино в Боринкене, на Эспаньоле и востоке Кубы развили сложные структуры лидерства и высокоразвитые церемониальные системы. Комплекс Уэка, выявленный на памятнике Уэка–Сорсе на острове Вьекес Луисом Чанлатте Байком и Ивонн Нарганес Сторде, представляет собой особую культурную традицию, сосуществовавшую с другими группами на острове.

В 1510 году испанцы начали закреплять группы коренных жителей за колонистами для выполнения многих видов работ. Эта эксплуатация помогла спровоцировать восстание таино 1511 года, возглавленное Агуэйбаной Храбрым, преемником Агуэйбаны I, вместе с Гварионексом. Повстанцы сожгли поселение на реке Гуарабо (сегодня река Аньаско) и убили около 80 жителей, включая Кристобаля де Сотомайора.

Согласно популярной, но не подтверждённой документами легенде, перед восстанием таино утопили испанца по имени Сальседо в реке Гуарабо и наблюдали за его телом три дня, чтобы доказать, что европейцы смертны. В марте 1511 года Понсе де Леон предпринял ночную атаку на нескольких касиков, убив около 200 коренных воинов и поработив многих пленных. Агуэйбана был убит аркебузиром Хуаном де Леоном в битве при Яуэке, после чего таино отступили. Тем не менее это первое поражение не положило конец конфликту, который продолжался через новые сражения, прежде чем коренные силы отступили на восток.

В 1514 году испанская корона разделила Пуэрто-Рико на два административных округа: партию Сан-Херман на западе и партию Сан-Хуан на востоке, разделённые линией от реки Камуи на севере до реки Хакагуас на юге. В последующие века Сан-Херман был разделён на многочисленные города — включая Агуаду, Аньаско, Майагуэс, Сан-Себастьян, Понсе, Ринкон, Кабо-Рохо, Моку, Агуадилью и другие, — некоторые из которых позже объединялись, разделялись и в конечном итоге становились отдельными муниципалитетами, как в случае с Гуаникой.

Первую сельскую рабочую силу составляли порабощённые коренные жители, которые массово умирали, особенно от инфекционных заболеваний. Чтобы заменить этот труд, испанцы начали привозить порабощённых мужчин, женщин и детей из Африки, сделав рабство центральным институтом в колониальной экономике острова.