En 1510, les Espagnols commencèrent à attribuer des groupes de personnes autochtones aux colons pour accomplir de nombreux types de travaux. Cette exploitation contribua à déclencher la rébellion taïno de 1511, dirigée par Agüeybaná le Brave, successeur d’Agüeybaná Iᵉʳ, avec Guarionex. Les rebelles incendièrent l’établissement situé sur la rivière Guaurabo (aujourd’hui la rivière Añasco) et tuèrent environ 80 habitants, dont Cristóbal de Sotomayor.

Selon une légende populaire mais non documentée, avant le soulèvement, les Taïnos auraient noyé un Espagnol nommé Salcedo dans la rivière Guaurabo et veillé son corps pendant trois jours afin de prouver que les Européens étaient mortels. En mars 1511, Ponce de León lança une attaque nocturne contre plusieurs caciques, tuant environ 200 combattants autochtones et réduisant de nombreux prisonniers en esclavage. Agüeybaná fut tué par l’arquebusier Juan de León lors de la bataille de Yahueca, après quoi les Taïnos se replièrent. Malgré tout, cette première défaite ne mit pas fin au conflit, qui se poursuivit par d’autres combats avant que les forces autochtones ne se retirent vers l’est.

La tradition Coroso (c. 4000 av. J.-C.–100 av. J.-C.) était une culture archaïque de chasseurs-cueilleurs organisés en petites bandes, avec des preuves récentes de quelques établissements plus vastes. La culture saladoïde (c. 300 av. J.-C.–600 apr. J.-C.) apporta depuis l’Amérique du Sud à Porto Rico la première société agricole et productrice de poterie, avec de grands établissements bien organisés et une céramique fine peinte en blanc, orange et rouge sur des fonds rouge foncé.

De c. 600–1200, les groupes ostionoïdes et hélénoïdes formèrent les premières sociétés agricoles à Porto Rico, s’installant près des rivières, fondant de nouveaux centres cérémoniels, produisant une céramique sombre peinte en blanc, orange ou rouge, et fabriquant des objets religieux liés au cohoba. Vers c. 1200–1500, les chefferies taïnos à Borinquen, sur Hispaniola et dans l’est de Cuba développèrent des structures de pouvoir complexes et des systèmes cérémoniels hautement élaborés. Le complexe Hueca, identifié sur le site de Hueca–Sorcé à Vieques par Luis Chanlatte Baik et Yvonne Narganes Storde, représente une tradition culturelle distincte qui coexistait avec d’autres groupes sur l’île.

En 1514, la Couronne espagnole divisa Porto Rico en deux districts administratifs : le parti de San Germán à l’ouest et le parti de San Juan à l’est, séparés par une ligne allant de la rivière Camuy au nord à la rivière Jacaguas au sud. Au cours des siècles suivants, San Germán fut subdivisé en de nombreuses villes — notamment Aguada, Añasco, Mayagüez, San Sebastián, Ponce, Rincón, Cabo Rojo, Moca, Aguadilla et d’autres — dont certaines fusionnèrent, se scindèrent, puis devinrent finalement des municipalités distinctes, comme ce fut le cas de Guánica.

La première main-d’œuvre rurale était composée de personnes autochtones réduites en esclavage, qui moururent en grand nombre, notamment à cause de maladies infectieuses. Pour remplacer cette main-d’œuvre, les Espagnols commencèrent à amener d’Afrique des hommes, des femmes et des enfants réduits en esclavage, faisant de l’esclavage une institution centrale dans l’économie coloniale de l’île.