Em 1514, a Coroa espanhola dividiu Porto Rico em dois distritos administrativos: o Partido de San Germán, no oeste, e o Partido de San Juan, no leste, separados por uma linha que ia do rio Camuy, ao norte, até o rio Jacaguas, ao sul. Nos séculos seguintes, San Germán foi subdividido em numerosas vilas — incluindo Aguada, Añasco, Mayagüez, San Sebastián, Ponce, Rincón, Cabo Rojo, Moca, Aguadilla e outras —, algumas das quais mais tarde se fundiram, se dividiram e acabaram se tornando municípios separados, como no caso de Guánica.

A primeira força de trabalho rural era composta por povos indígenas escravizados, que morreram em grande número, especialmente em decorrência de doenças infecciosas. Para substituir essa mão de obra, os espanhóis começaram a trazer da África homens, mulheres e crianças escravizados, fazendo da escravidão uma instituição central na economia colonial da ilha.

A tradição Coroso (c. 4000 a.C.–100 a.C.) foi uma cultura arcaica de caçadores-coletores organizada em pequenos bandos, com evidências recentes de alguns assentamentos maiores. A cultura saladoide (c. 300 a.C.–600 d.C.) trouxe da América do Sul para Porto Rico a primeira sociedade agrícola e produtora de cerâmica, com grandes assentamentos bem organizados e finas cerâmicas pintadas em branco, laranja e vermelho sobre fundos vermelho-escuro.

De c. 600–1200, grupos ostionoides e helenoides formaram as primeiras sociedades agrícolas em Porto Rico, estabelecendo-se perto dos rios, fundando novos centros cerimoniais, produzindo cerâmicas escuras pintadas em branco, laranja ou vermelho e confeccionando objetos religiosos ligados ao cohoba. Por volta de c. 1200–1500, os cacicados taínos em Borinquen, Hispaniola e no leste de Cuba desenvolveram estruturas de liderança complexas e sistemas cerimoniais altamente elaborados. O Complexo Hueca, identificado no sítio Hueca–Sorcé em Vieques por Luis Chanlatte Baik e Yvonne Narganes Storde, representa uma tradição cultural distinta que coexistiu com outros grupos na ilha.

Em 1510, os espanhóis começaram a atribuir grupos de povos indígenas aos colonos para realizar muitos tipos de trabalho. Essa exploração ajudou a desencadear a rebelião taína de 1511, liderada por Agüeybaná, o Bravo, sucessor de Agüeybaná I, juntamente com Guarionex. Os rebeldes incendiaram o povoado às margens do rio Guaurabo (hoje rio Añasco) e mataram cerca de 80 habitantes, incluindo Cristóbal de Sotomayor.

Segundo uma lenda popular, porém não documentada, antes do levante os taínos teriam afogado um espanhol chamado Salcedo no rio Guaurabo e vigiado seu corpo por três dias para provar que os europeus eram mortais. Em março de 1511, Ponce de León lançou um ataque noturno contra vários caciques, matando cerca de 200 guerreiros indígenas e escravizando muitos prisioneiros. Agüeybaná foi morto pelo arcabuzeiro Juan de León na batalha de Yahueca, após o que os taínos recuaram. Mesmo assim, essa primeira derrota não pôs fim ao conflito, que continuou com novos combates antes de as forças indígenas se retirarem para o leste.