1510年、スペイン人は先住民の集団を入植者に割り当て、多様な労働に従事させ始めました。この搾取は、アグエイバナ1世の後継者であるアグエイバナ勇士とグアリオネクスが率いた1511年のタイノ反乱を引き起こす一因となりました。反乱軍はグアウラボ川（現在のアニャスコ川）沿いの入植地を焼き払い、クリストバル・デ・ソトマヨルを含む約80人の住民を殺害しました。

よく知られているものの文書では裏付けられていない伝説によると、蜂起の前にタイノたちはサルセドという名のスペイン人をグアウラボ川で溺死させ、ヨーロッパ人も死すべき存在であることを証明するために、その遺体を3日間見守ったといいます。1511年3月、ポンセ・デ・レオンは複数のカシケに対して夜襲を仕掛け、約200人の先住民戦士を殺害し、多くの捕虜を奴隷としました。アグエイバナはヤウエカの戦いで火縄銃兵フアン・デ・レオンに殺され、その後タイノたちは退却しました。それでも、この最初の敗北で紛争が終わったわけではなく、その後も戦闘が続き、先住民勢力は最終的に東方へと撤退しました。

1514年、スペイン王室はプエルトリコを二つの行政地区に分割しました。西部のサン・ヘルマン地区と東部のサン・フアン地区であり、北のカムイ川から南のハカグアス川へと引かれた線によって区切られていました。その後の数世紀にわたり、サン・ヘルマンはアグアダ、アニャスコ、マヤグエス、サン・セバスティアン、ポンセ、リンコン、カボ・ロホ、モカ、アグアディジャなど多くの町に再分割されました。これらの一部は後に合併や分離を経て、グアニカのように最終的に独立した自治体となりました。

最初の農村労働力は奴隷化された先住民で構成されていましたが、彼らは特に感染症によって大量に命を落としました。この労働力を補うため、スペイン人はアフリカから奴隷化された男性、女性、子どもたちを連れてくるようになり、奴隷制は島の植民地経済における中核的な制度となりました。

コロソ伝統（紀元前4000年頃〜紀元前100年頃）は、小さな集団に組織された狩猟採集民の古拙な文化であり、近年の証拠からは、より大きな集落の存在も示されています。サラドイド文化（紀元前300年頃〜紀元600年頃）は、南アメリカからプエルトリコにもたらされた最初の農耕・製陶社会で、大規模でよく組織された集落と、暗赤色の地に白・オレンジ・赤で彩色された精巧な土器が特徴です。

紀元600〜1200年頃には、オスティオノイドおよびヘレノイドの集団がプエルトリコで最初の農耕社会を形成し、河川近くに定住して新たな祭祀センターを築き、白・オレンジ・赤で彩色された暗色の土器を生産し、コホバと結びついた宗教的な品々を作りました。紀元1200〜1500年頃までには、ボリンケン、エスパニョーラ島、キューバ東部のタイノ首長制社会が、複雑な指導体制と高度に発達した祭祀制度を築き上げました。ルイス・チャンラッテ・バイクとイボンヌ・ナルガネス・ストルデによってビエケス島のウェカ＝ソルセ遺跡で確認されたウェカ複合体は、島内の他の集団と共存していた独自の文化的伝統を示しています。