Im Jahr 1514 teilte die spanische Krone Puerto Rico in zwei Verwaltungsbezirke: den Bezirk San Germán im Westen und den Bezirk San Juan im Osten, getrennt durch eine Linie vom Fluss Camuy im Norden bis zum Fluss Jacaguas im Süden. In den folgenden Jahrhunderten wurde San Germán in zahlreiche Städte unterteilt – darunter Aguada, Añasco, Mayagüez, San Sebastián, Ponce, Rincón, Cabo Rojo, Moca, Aguadilla und andere. Einige von ihnen wurden später zusammengelegt oder aufgeteilt und wurden schließlich zu eigenständigen Gemeinden, wie im Fall von Guánica.

Die erste ländliche Arbeiterschaft bestand aus versklavten Indigenen, die in großer Zahl starben, insbesondere an Infektionskrankheiten. Um diese Arbeitskraft zu ersetzen, begannen die Spanier, versklavte Männer, Frauen und Kinder aus Afrika zu bringen, wodurch die Sklaverei zu einer zentralen Institution in der kolonialen Wirtschaft der Insel wurde.

Im Jahr 1510 begannen die Spanier, Gruppen von Indigenen den Kolonisten zuzuweisen, damit sie viele Arten von Arbeit verrichteten. Diese Ausbeutung trug dazu bei, den Taíno-Aufstand von 1511 auszulösen, der von Agüeybaná dem Tapferen, dem Nachfolger von Agüeybaná I., gemeinsam mit Guarionex angeführt wurde. Die Aufständischen brannten die Siedlung am Fluss Guaurabo (heute der Fluss Añasco) nieder und töteten etwa 80 Einwohner, darunter Cristóbal de Sotomayor.

Einer populären, aber nicht belegten Legende zufolge ertränkten die Taínos vor dem Aufstand einen Spanier namens Salcedo im Fluss Guaurabo und beobachteten seinen Körper drei Tage lang, um zu beweisen, dass Europäer sterblich sind. Im März 1511 startete Ponce de León einen nächtlichen Angriff auf mehrere Kaziken, tötete rund 200 indigene Kämpfer und versklavte viele Gefangene. Agüeybaná wurde in der Schlacht von Yahueca vom Arkebusier Juan de León getötet, woraufhin sich die Taínos zurückzogen. Dennoch beendete diese erste Niederlage den Konflikt nicht; er setzte sich in weiteren Kämpfen fort, bevor sich die indigenen Streitkräfte ostwärts zurückzogen.

Die Coroso-Tradition (ca. 4000 v. Chr.–100 v. Chr.) war eine archaische Kultur von Jägern und Sammlern, die in kleinen Gruppen organisiert war; neuere Funde deuten jedoch auch auf einige größere Siedlungen hin. Die Saladoid-Kultur (ca. 300 v. Chr.–600 n. Chr.) brachte aus Südamerika die erste Ackerbau- und Töpfergesellschaft nach Puerto Rico, mit großen, gut organisierten Siedlungen und feiner Keramik, bemalt in Weiß, Orange und Rot auf dunkelrotem Grund.

Zwischen ca. 600–1200 bildeten ostionoide und helenoide Gruppen die ersten Agrargesellschaften in Puerto Rico. Sie ließen sich in Flussnähe nieder, gründeten neue zeremonielle Zentren, stellten dunkle Keramik her, bemalt in Weiß, Orange oder Rot, und fertigten religiöse Objekte an, die mit Cohoba in Verbindung standen. Zwischen ca. 1200–1500 entwickelten die Taíno-Häuptlingstümer in Borinquen, auf Hispaniola und im Osten Kubas komplexe Führungsstrukturen und hochentwickelte zeremonielle Systeme. Der Hueca-Komplex, der von Luis Chanlatte Baik und Yvonne Narganes Storde an der Fundstätte Hueca–Sorcé auf Vieques identifiziert wurde, stellt eine eigenständige kulturelle Tradition dar, die neben anderen Gruppen auf der Insel existierte.