في عام 1510 بدأ الإسبان بتخصيص مجموعات من السكان الأصليين للمستوطنين للقيام بأنواع عديدة من الأعمال. وقد ساعد هذا الاستغلال في إشعال تمرد التاينو عام 1511، الذي قاده أغويباناه الشجاع، خليفة أغويباناه الأول، مع غاريونيكس. أحرق المتمردون المستوطنة عند نهر غواورابو (الذي يُعرف اليوم بنهر أنياسكو) وقتلوا نحو 80 من السكان، من بينهم كريستوبال دي سوتومايور.

ووفقًا لأسطورة شائعة لكنها غير موثقة، فقد أغرق شعب التاينو قبل الانتفاضة إسبانيًا يُدعى سالسيدو في نهر غواورابو، وظلوا يراقبون جثته لمدة ثلاثة أيام لإثبات أن الأوروبيين فانُون. في مارس/آذار 1511 شن بونس دي ليون هجومًا ليليًا على عدة كاسيكيات، فقتل نحو 200 من المقاتلين الأصليين واستعبد العديد من الأسرى. قُتل أغويباناه على يد حامل الأرْكَبُوز خوان دي ليون في معركة ياهويكا، وبعد ذلك تراجع التاينو. ومع ذلك، لم تُنهِ هذه الهزيمة الأولى الصراع، بل استمر عبر معارك أخرى قبل أن تنسحب القوات الأصلية شرقًا.

في عام 1514 قسّمت التاج الإسباني بورتو ريكو إلى مقاطعتين إداريتين: مقاطعة سان خِرمان في الغرب ومقاطعة سان خوان في الشرق، يفصل بينهما خط يمتد من نهر كاموي في الشمال إلى نهر خاكاغواس في الجنوب. وخلال القرون اللاحقة، جرى تقسيم سان خِرمان إلى العديد من البلدات، بما في ذلك أغوادا، أنياسكو، ماياجويز، سان سباستيان، بونس، رينكون، كابو روخو، موكا، أغواديا وغيرها، وقد اندمج بعضها لاحقًا أو انقسم، وأصبحت في نهاية المطاف بلديات مستقلة، كما حدث في حالة غوانيكا.

تكوّنت أول قوة عاملة ريفية من السكان الأصليين المستعبَدين، الذين ماتوا بأعداد كبيرة، ولا سيما بسبب الأمراض المعدية. ولتعويض هذا العمل، بدأ الإسبان في جلب رجال ونساء وأطفال مستعبَدين من أفريقيا، مما جعل العبودية مؤسسة مركزية في اقتصاد الجزيرة الاستعماري.

كانت تقليد كوروسو (حوالي 4000 ق.م – 100 ق.م) ثقافة بدائية للصيادين وجامعي الثمار منظَّمة في جماعات صغيرة، مع أدلة حديثة على وجود بعض المستوطنات الأكبر حجمًا. جلبت ثقافة سالاديويد (حوالي 300 ق.م – 600 م) أول مجتمع زراعي وصانعي فخار من أمريكا الجنوبية إلى بورتو ريكو، مع مستوطنات كبيرة ومنظمة جيدًا، وفخار فاخر مطلي بالأبيض والبرتقالي والأحمر على خلفيات حمراء داكنة.

من حوالي 600–1200، شكّلت المجموعات الأوستيونويدية والهيلينويدية أولى المجتمعات الزراعية في بورتو ريكو، إذ استقرّت قرب الأنهار، وأسست مراكز احتفالية جديدة، وأنتجت فخارًا داكنًا مطليًا بالأبيض أو البرتقالي أو الأحمر، وصنعت أشياء دينية مرتبطة بالكوهويا. وبحلول حوالي 1200–1500، طوّرت زعامات التاينو في بورينكين، وهيسبانيولا، وشرق كوبا هياكل قيادة معقدة وأنظمة احتفالية متطورة للغاية. يمثّل مركّب هوِيكا، الذي حدّده لويس تشانلاته بايك وإيفون نارجانِس ستوردي في موقع هوِيكا–سورسي في فييكس، تقليدًا ثقافيًا مميزًا تَعايش مع مجموعات أخرى على الجزيرة.