Die Guane besiedelten eine weite Region des heutigen Kolumbien, die an die Yariguíes, Chitareros, Laches, Poimas und andere indigene Gruppen grenzte. Chronisten wie Juan de Castellanos und Pedro Simón beschrieben sie als von anderen amerindischen Bevölkerungen verschieden. Archäologische Funde von Stätten wie der Mesa de los Santos sowie Scans und Röntgenaufnahmen von Guane-Mumien deuten auf Schädelformen hin, die als kaukasoid wahrgenommen wurden und häufig durch gezielte Schädeldeformation verändert waren. Von der Geburt an wurden die Köpfe der Säuglinge zwischen Bretter gepresst, die mit Bändern zusammengebunden waren; manchmal wurden zusätzliche Seitenteile angebracht. So entstanden verlängerte oder abgeflachte Schädel, die soziale Hierarchien markierten und sie von benachbarten Völkern unterschieden.

Die Guane bauten Baumwolle, Mais, Bohnen, Kürbis und viele Früchte an und stützten sich in hohem Maße auf Fischfang, ergänzt durch Jagd auf Wild wie Hirsche. Frauen waren besonders geschickt im Spinnen von Baumwolle und Ceiba-Faser und stellten hochwertige Textilien her, die mit Indigo, Cochenille, Safran und anderen Pflanzenfarbstoffen gefärbt und mit Rollen-Pintaderas dekoriert wurden, was ihren Stoffen eine raffinierte Oberfläche verlieh. Außerdem verarbeiteten sie Fique und Rohr zur Herstellung von Körben und entwickelten auffällige Objekte wie Mützen aus Menschenhaar. Ihre Keramik, oft rot bemalt und mit aufgesetzten oder eingeritzten menschlichen und tierischen Figuren verziert, bewahrt das geologische Gedächtnis ihres Territoriums. Bestattungspraktiken umfassten die natürliche Mumifizierung im trockenen Klima, Beisetzungen in Keramikgefäßen und Niederlegungen in Felsspalten; Rot war die Farbe der Trauer. Felskunst, die mit pflanzlichen Pigmenten an hohen Canyonwänden geschaffen wurde, drückte vermutlich eine rituelle oder symbolische Sprache aus. Musikalische Traditionen sind durch Instrumente wie Flöten, Okarinas, Panflöten und Maracas belegt. Nach der Eroberung wurden die Guane und andere Gruppen in Siedlungen wie Moncora (heute Guane, in Barichara) umgesiedelt, und ihre Sprache hat nur in einigen wenigen Ortsnamen überlebt.

Die Guane bauten Baumwolle, Mais, Bohnen, Kürbisse und viele Früchte an, ergänzt durch gejagte Tiere wie Hirsche und Fara, obwohl Fisch ihre wichtigste Nahrungsquelle darstellte. Die Frauen waren geübte Spinnerinnen von Baumwoll- und Ceiba-Fasern und nutzten einfache hölzerne Spindeln, mit denen sie Textilien von bemerkenswerter Raffinesse herstellten. Indigo lieferte Blautöne, Cochenille ergab Purpur, Safran Gelb und die Pflanze trompeto einen zinnoberroten Ton; eine Pflanze namens barba de piedra erzeugte ein besonderes Rot. Ihre Textilien wurden zu einem wichtigen Handelsgut, das sie gegen Salz mit den Muisca, gegen Keramik mit den Chitareros und Oibas und gegen Muscheln mit karibischen Völkern eintauschten.

Vom 16. bis zum 19. Jahrhundert organisierte Spanien seine Besitzungen in Amerika je nach strategischer und wirtschaftlicher Bedeutung in Vizekönigreiche und Generalkapitanate. Das Vizekönigreich Neuspanien entstand nach dem Fall von Tenochtitlán im Jahr 1521 mit der Hauptstadt Mexiko-Stadt; es umfasste Nord- und Mittelamerika, die Antillen, Teile des heutigen Staatsgebiets der USA sowie die Philippinen und wurde 1821 zur Republik Mexiko. Nach der Eroberung von Cuzco im Jahr 1534 wurde das Vizekönigreich Peru mit der Hauptstadt Lima geschaffen, das weite Teile Südamerikas abdeckte. Sein langer Niedergang endete mit der Schlacht von Ayacucho im Jahr 1824 und dem Fall der letzten spanischen Bastion auf Chiloé im Jahr 1826, während sich in den 1830er Jahren neue Republiken wie Bolivien konsolidierten. In den Jahren 1780–81 entwickelte sich ein von Kreolen angeführter Aufstand in Peru zu einem großen indigenen Aufstand unter Túpac Amaru.

Mit Philipp V. bestieg im Jahr 1700 eine neue bourbonische Dynastie den spanischen Thron und setzte politische, wirtschaftliche und administrative Reformen in Spanien und in allen seinen Kolonien durch. Das Vizekönigreich Neugranada wurde 1717 mit der Hauptstadt Santafé de Bogotá geschaffen, 1723 ausgesetzt und 1739 wiederhergestellt; es umfasste Kolumbien, Panama, Venezuela und Ecuador. Unabhängigkeitsbewegungen begannen 1810, und 1819 entstand Großkolumbien, das 1830 in Kolumbien, Venezuela und Ecuador zerfiel; Panama trennte sich 1903 von Kolumbien, und 1977 sah der Torrijos–Carter-Vertrag die Rückgabe des Kanals an die Republik Kolumbien vor. Das Vizekönigreich Río de la Plata, 1776 von Karl III. geschaffen, umfasste Gebiete des heutigen Argentinien, Bolivien, Uruguay, Paraguay, Nordchile und Südbrazilien. Im Laufe des 19. Jahrhunderts erlangten diese Vizekönigreiche ihre Unabhängigkeit. Zwischen dem 16. und 19. Jahrhundert errichtete Spanien zudem ein Netz von Generalkapitanaten – Santo Domingo, Guatemala, Nueva Vizcaya, Yucatán, Florida, Puerto Rico, Chile, die Provincias Internas und Venezuela, das 1811 seine Unabhängigkeit erklärte – was die allmähliche Zersplitterung der kaiserlichen Autorität widerspiegelte.

Die Mumifizierung bei den Guane erfolgte auf natürliche Weise durch klimatische Bedingungen und nicht durch gezielte rituelle Techniken. Andere Bestattungen wurden in Keramikgefäßen oder in geologischen Spalten des Chicamocha-Canyons angelegt, wo Rot als Trauerfarbe verwendet wurde. Felskunst findet sich an hohen Klippen und geschützten Felswänden im Chicamocha-Canyon und auf der Mesa de los Santos; sie wurde mit pflanzlichen Pigmenten geschaffen, die direkt auf den Stein aufgetragen wurden. Diese Ideogramme bildeten vermutlich einen Teil einer rituellen oder symbolischen Sprache. Die Guane pflegten auch Musik und verwendeten Flöten aus Rohr oder Knochen, Keramik-Okarinas, Zampoñas und Maracas – Beispiele davon sind im Museo Casa de Bolívar erhalten. Ihre Sprache ist verloren gegangen und lebt nur in einer Handvoll von Ortsnamen weiter. Die Siedlung Moncora, heute der Corregimiento Guane in Barichara, wurde später zu einem Umsiedlungsort für die Guane und andere Gruppen, die in koloniale Resguardos verlegt wurden.

Am 15. August 1805 schwor Simón Bolívar auf dem Monte Sacro in Rom vor seinem Lehrer Simón Rodríguez, nicht zu ruhen, bis er Spaniens Ketten in Amerika gesprengt habe. Im Juli 1810 brach er zu einer diplomatischen Mission nach London auf, um Unterstützung für die Unabhängigkeitsbewegung zu gewinnen. Nach dem Fall der Ersten Republik verfasste er das Manifest von Cartagena (26. Mai 1812), in dem er deren Fehler analysierte. 1813 ernannte ihn die Regierung Neugranadas zum Oberbefehlshaber der patriotischen Truppen; von Cúcuta aus startete er den Feldzug am Unterlauf des Magdalena, erließ das Dekret des Krieges auf Leben und Tod und zog in Caracas ein, wo er bald als El Libertador gefeiert wurde – ein Titel, den ihm auch Mérida verlieh. Siege wie Los Horcones und Los Taguanes standen im Kontrast zu Niederlagen wie La Puerta und den Entbehrungen der Emigration des Ostens im Jahr 1814. Im Exil auf Jamaika suchte er 1815 britische Unterstützung, bevor er von Haiti aus Expeditionen organisierte (1816–1817), Angostura einnahm, El Correo del Orinoco gründete und Guayana als strategische Basis sicherte.

Am 15. Februar 1819 berief Bolívar den Kongress von Angostura ein und hielt seine berühmte Rede, um anschließend den Befreiungsfeldzug in Neugranada zu beginnen, der am 7. August mit dem patriotischen Triumph bei Boyacá gipfelte. Im selben Jahr proklamierte der Kongress die Republik Kolumbien (Großkolumbien), und 1820 unterzeichneten Bolívar und Morillo einen Vertrag zur Regulierung der Kriegsführung. Der Sieg bei Carabobo (24. Juni 1821) sicherte die Unabhängigkeit Venezuelas, während die Verfassung von Cúcuta Großkolumbien begründete. Spätere Feldzüge brachten den Triumph bei Pichincha (1822), die Begegnung mit San Martín in Guayaquil und die Befreiung Quitos. In Peru besiegelten die Schlachten von Junín (6. August 1824) und Ayacucho (9. Dezember 1824) die Niederlage Spaniens. Bolívar zog in Lima ein, rückte ins Obere Peru vor und überwachte 1825 die Gründung der Republik Bolivien. Sein kontinentales Projekt erreichte mit dem Kongress von Panama 1826 seinen Höhepunkt und krönte ein politisches und militärisches Epos, das darauf abzielte, Spanisch-Amerika in Freiheit zu einen.

Koloniale Chronisten vermerkten eine absichtliche Schädeldeformation, die in Regionen wie Guane und Quimbaya praktiziert wurde. Nach dem Chronisten Pedro Simón wurde, wenn ein Kind geboren wurde, sein Kopf mit Brettern geformt, die an Stirn und Hinterkopf angelegt und mit Bändern festgezogen wurden. Manchmal wurde das untere Brett geneigt oder zusätzliche seitliche Bretter hinzugefügt, sodass die Schädelknochen beim Wachstum in diesen engen Formen die beabsichtigte Gestalt annahmen.

In der Regel wurde der Schädel von vorn nach hinten abgeflacht, wobei die Stirn fast unterdrückt und der hintere Bereich vergrößert wurde; in anderen Fällen wurde der Hinterkopf verkürzt oder verlängert, in Form einer Schädelkappe. Diese Praktiken, die im frühen Säuglingsalter begannen und über Jahre fortgesetzt wurden, erzeugten die auffälligen Kopfformen, die in vielen andinen Skelettresten zu sehen sind, und standen mit Status und kollektiver Identität in Verbindung.

Die Guane-Handwerker zeichneten sich in der Textilproduktion aus und fertigten fein gewebte Stoffe mit dezenten Stempeldekoren, die mithilfe von Walzen-Pintaderas hergestellt wurden. Das Museo Casa de Bolívar in Bucaramanga bewahrt eine der bedeutendsten Sammlungen dieser Arbeiten auf, darunter eine seltene Mütze, die aus Menschenhaar gewebt wurde – ein Objekt, das unter den indigenen Gruppen Kolumbiens einzigartig ist. Außerdem stellten sie Körbe und Alltagsgegenstände aus Fique, Kastillrohr und anderen lokalen Fasern her. Neben ihrer Meisterschaft in der Textilkunst entwickelten die Guane auch bemerkenswerte Fähigkeiten in der Waffenherstellung und produzierten Bögen, Pfeile, Schleudern, Keulen, Macana-Speere und Äxte aus geschärftem silikatischem Stein. Diese Werkzeuge dienten sowohl der täglichen Versorgung als auch der Verteidigung der Gemeinschaft.