Do século XVI ao XIX, a Espanha organizou suas possessões americanas em vice-reinos e capitanias-gerais de acordo com sua importância estratégica e econômica. O Vice-Reino da Nova Espanha surgiu após a queda de Tenochtitlán em 1521, com capital na Cidade do México, abrangendo a América do Norte e Central, as Antilhas, partes do atual território dos Estados Unidos e as Filipinas; em 1821, tornou-se a República do México. Após a conquista de Cuzco em 1534, foi criado o Vice-Reino do Peru, com capital em Lima, cobrindo grande parte da América do Sul. Seu longo declínio terminou com a batalha de Ayacucho em 1824 e com a queda do último reduto espanhol em Chiloé em 1826, enquanto novas repúblicas, como a Bolívia, se consolidavam na década de 1830. Em 1780–81, uma revolta no Peru liderada por criollos transformou-se em um grande levante indígena sob Túpac Amaru.

Uma nova dinastia Bourbon assumiu o trono espanhol em 1700 com Filipe V, impondo reformas políticas, econômicas e administrativas na Espanha e em todas as suas colônias. O Vice-Reino de Nova Granada foi criado em 1717, com capital em Santafé de Bogotá, suspenso em 1723 e restaurado em 1739; incluía a Colômbia, o Panamá, a Venezuela e o Equador. Os movimentos de independência começaram em 1810 e, em 1819, formou-se a Grã-Colômbia, que mais tarde se fragmentou em 1830 em Colômbia, Venezuela e Equador; o Panamá separou-se da Colômbia em 1903 e, em 1977, o Tratado Torrijos–Carter previu a devolução do canal à República da Colômbia. O Vice-Reino do Rio da Prata, criado em 1776 por Carlos III, compreendia territórios que hoje pertencem à Argentina, Bolívia, Uruguai, Paraguai, ao norte do Chile e ao sul do Brasil. Ao longo do século XIX, esses vice-reinos conquistaram a independência. Entre os séculos XVI e XIX, a Espanha também criou uma rede de capitanias-gerais — Santo Domingo, Guatemala, Nova Biscaia, Iucatã, Flórida, Porto Rico, Chile, Províncias Internas e Venezuela, esta última declarando independência em 1811 — refletindo a fragmentação gradual da autoridade imperial.

Os Guane cultivavam algodão, milho, feijão, abóboras e muitas frutas, complementados por animais caçados, como veados e faras, embora o peixe fosse sua principal fonte de alimento. As mulheres eram habilidosas fiandeiras de fibras de algodão e de sumaúma, usando simples fusos de madeira para produzir têxteis de notável sofisticação. O índigo fornecia os tons azuis, a cochonilha dava o roxo, o açafrão o amarelo e a planta trompeto um tom vermelhão; uma planta chamada barba de piedra produzia um vermelho especial. Seus têxteis tornaram-se um importante bem de troca, permutado por sal com os Muisca, por cerâmica com os Chitareros e Oibas, e por conchas com os povos caribenhos.

A mumificação entre os Guane ocorria de forma natural devido às condições climáticas, e não por meio de técnicas rituais deliberadas. Outros sepultamentos eram colocados em recipientes de cerâmica ou em fissuras geológicas do Cânion do Chicamocha, onde o vermelho era usado como cor de luto. A arte rupestre aparece em altos penhascos e paredes abrigadas no Cânion do Chicamocha e na Mesa de los Santos, criada com pigmentos de origem vegetal aplicados diretamente na pedra; esses ideogramas provavelmente faziam parte de uma linguagem ritual ou simbólica. Os Guane também praticavam música, utilizando flautas de cana ou de osso, ocarinas de cerâmica, zampoñas e maracas — exemplos desses instrumentos estão preservados no Museo Casa de Bolívar. Sua língua se perdeu, sobrevivendo apenas em um punhado de topônimos. O assentamento de Moncora, hoje o corregimiento de Guane em Barichara, mais tarde se tornou um local de relocação para os Guane e outros grupos colocados em resguardos coloniais.

Cronistas coloniais registraram a deformação craniana deliberada praticada em regiões como Guane e Quimbaya. Segundo o cronista Pedro Simón, quando uma criança nascia, a sua cabeça era moldada da forma desejada com tábuas colocadas na testa e na parte de trás do crânio, apertadas com faixas. Às vezes, a tábua de base era inclinada ou acrescentavam-se tábuas laterais, de modo que, à medida que os ossos cranianos cresciam dentro desses moldes estreitos, assumiam a forma pretendida.

Em geral, o crânio era achatado da frente para trás, quase suprimindo a testa e aumentando a região posterior; em outros casos, a parte de trás da cabeça era encurtada ou alongada em forma de calota craniana. Essas práticas, iniciadas na primeira infância e mantidas por anos, produziram as formas de cabeça marcantes vistas em muitos restos esqueléticos andinos e eram associadas ao status e à identidade coletiva.

Os Guane ocupavam uma ampla região do que hoje é a Colômbia, limitada pelos Yariguíes, Chitareros, Laches, Poimas e outros grupos indígenas. Cronistas como Juan de Castellanos e Pedro Simón os descreveram como distintos de outras populações ameríndias. Evidências arqueológicas de sítios como a Mesa de los Santos, juntamente com exames e radiografias de múmias Guane, sugerem formas cranianas percebidas como caucasoides, muitas vezes modificadas por deformação deliberada do crânio. Desde o nascimento, as cabeças dos bebês eram pressionadas entre tábuas amarradas com faixas, às vezes com peças laterais adicionais, produzindo crânios alongados ou achatados que marcavam a hierarquia e os distinguiam dos povos vizinhos.

Os Guane cultivavam algodão, milho, feijão, abóbora, diversas frutas e dependiam fortemente do peixe, complementado por caça, como o veado. As mulheres eram especialmente habilidosas em fiar algodão e fibra de sumaúma (ceiba), produzindo têxteis de alta qualidade tingidos com índigo, cochonilha, açafrão e outros pigmentos vegetais, e decorados com pintaderas de rolo que conferiam um acabamento refinado aos tecidos. Também trabalhavam o fique e a cana para fabricar cestos e desenvolveram objetos marcantes, como gorros feitos de cabelo humano. Suas cerâmicas, muitas vezes pintadas de vermelho e adornadas com figuras humanas e animais aplicadas ou incisas, preservam a memória geológica de seu território. As práticas funerárias incluíam mumificação natural no clima seco, sepultamentos em recipientes cerâmicos e deposições em fendas rochosas; o vermelho era a cor do luto. A arte rupestre, criada com pigmentos de origem vegetal em altas paredes de cânions, provavelmente expressava uma linguagem ritual ou simbólica. As tradições musicais são atestadas por instrumentos como flautas, ocarinas, flautins de Pã e maracas. Após a conquista, os Guane e outros grupos foram realocados para povoados como Moncora (hoje Guane, em Barichara), e sua língua sobrevive apenas em alguns topônimos.

Os artesãos guane se destacaram na produção têxtil, criando tecidos finamente tecidos com sutis desenhos estampados feitos com pintaderas de rolo. O Museo Casa de Bolívar, em Bucaramanga, preserva uma das coleções mais significativas dessas obras, incluindo um raro gorro tecido com cabelo humano — um objeto único entre os grupos indígenas da Colômbia. Eles também produziam cestos e objetos do cotidiano a partir de fique, cana-de-castilla e outras fibras locais. Junto com sua maestria têxtil, os guane desenvolveram notável habilidade na fabricação de armas, produzindo arcos, flechas, fundas, cacetes, lanças macana e machados de pedra silicosa afiada. Essas ferramentas sustentavam tanto a subsistência diária quanto a defesa da comunidade.

Em 15 de agosto de 1805, no Monte Sacro, em Roma, Simón Bolívar jurou diante de seu mestre Simón Rodríguez que não descansaria até romper as correntes da Espanha na América. Em julho de 1810, partiu em missão diplomática para Londres a fim de buscar apoio à causa da independência. Após a queda da Primeira República, escreveu o Manifesto de Cartagena (26 de maio de 1812), no qual analisou seus erros. Em 1813, o governo de Nova Granada o nomeou comandante das forças patriotas; a partir de Cúcuta, ele lançou a Campanha do Baixo Magdalena, promulgou o Decreto de Guerra à Morte e entrou em Caracas, onde logo foi aclamado como El Libertador, título que também lhe foi concedido por Mérida. Vitórias como as de Los Horcones e Los Taguanes contrastaram com derrotas como a de La Puerta e com as dificuldades da Emigração do Oriente em 1814. Exilado na Jamaica em 1815, buscou apoio britânico antes de organizar expedições a partir do Haiti (1816–1817), entrar em Angostura, fundar El Correo del Orinoco e assegurar a Guiana como base estratégica.

Em 15 de fevereiro de 1819, Bolívar convocou o Congresso de Angostura e proferiu seu famoso discurso, lançando em seguida a Campanha Libertadora de Nova Granada, que culminou com o triunfo patriota em Boyacá em 7 de agosto. Nesse mesmo ano, o Congresso proclamou a República da Colômbia (Gran Colômbia) e, em 1820, Bolívar e Morillo assinaram um tratado para regularizar a guerra. A vitória em Carabobo (24 de junho de 1821) garantiu a independência da Venezuela, enquanto a Constituição de Cúcuta estabeleceu a Gran Colômbia. Campanhas posteriores trouxeram o triunfo em Pichincha (1822), o encontro com San Martín em Guayaquil e a libertação de Quito. No Peru, as batalhas de Junín (6 de agosto de 1824) e Ayacucho (9 de dezembro de 1824) selaram a derrota espanhola. Bolívar entrou em Lima, avançou até o Alto Peru e supervisionou a criação da República da Bolívia em 1825. Seu projeto continental atingiu o auge com o Congresso do Panamá em 1826, coroando uma epopeia política e militar que buscou unir a América espanhola na liberdade.